L'excellent article largement partagé de Bert Hubert sur l' ingénierie inverse du code source du vaccin Pfizer-BioNTech SARS-CoV-2 est tout ce qu'il a fallu pour transformer des centaines d'ingénieurs en logiciel et d'autres types de la Silicon Valley en experts du vaccin en fauteuil du jour au lendemain! Blagues à part, l'article explique l'ARNm de 4284 paires de bases à l'intérieur du vaccin COVID-19 de Pfizer-BioNTech pour ceux qui sont plus familiers avec les logiciels que la biologie moléculaire.

L'article de Bert porte principalement sur la biologie du vaccin, son lien avec le virus et son fonctionnement dans le corps humain, mais il y a cette phrase sur la production de vaccins:

Au tout début du processus de production de vaccins, quelqu'un a téléchargé ce code sur une imprimante à ADN (oui), qui a ensuite converti les octets du disque en molécules d'ADN réelles.

À côté se trouve une image d'un dispositif CodexDNA BioXP qui est annoncé comme produisant «des fragments d'ADN personnalisés jusqu'à 7 000 paires de bases». Serait-ce la prochaine révolution de la fabrication distribuée ? Cette fois avec des imprimantes ADN fabriquant des vaccins COVID-19 dans nos garages au lieu d'imprimantes 3D et de widgets en plastique?
Je vais commencer par la mauvaise nouvelle: personne ne fabriquera un vaccin à ARNm dans son garage de si tôt.
Le texte suivant est une collection de notes que j'ai écrites en explorant le processus de fabrication et de distribution des deux nouveaux vaccins qui sont apparus partout dans l'actualité et dans de plus en plus de personnes au cours des dernières semaines. J'ai commencé à lire sur l'ARNm, mais je me suis rapidement retrouvé sur les tangentes des flacons en verre et des dispositifs de suivi de la température.

Ce texte a été rédigé sur une semaine de soirées début janvier 2021. Il couvre les deux vaccins autorisés à être distribués aux États-Unis au moment de la rédaction: un de Pfizer-BioNTech et un de Moderna. Plusieurs autres vaccins COVID-19 à base d'ARNm sont à divers stades d'essais cliniques et sont probablement similaires à ceux couverts ici à certains égards et différents à d'autres.

Liste des ingrédients
La liste des ingrédients, ou «nomenclature» en langage technique, est un bon point de départ pour comprendre la chaîne d'approvisionnement de tout produit. Les listes d'ingrédients des vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna sont publiques et ont été largement publiées.

Le vaccin Pfizer-BioNTech est également connu sous son nom de code «BNT162b2», sa marque déposée «Comirnaty» et son nom international non exclusif «Tozinameran». La liste des ingrédients peut être trouvée dans le matériel d'information disponible sur les différents sites Web de produits spécifiques à chaque pays sur www.cvdvaccine.com ou sur des sites Web gouvernementaux comme celui de la MHRA du Royaume-Uni . Il y a aussi une page Wikipédia .


Le vaccin Moderna est également connu sous le nom de «mRNA-1273», mais semble ne pas avoir de nom de marque autre que «Moderna COVID-19 Vaccine», ce qui est indiqué sur l'étiquette du produit. La liste des ingrédients peut être trouvée sur la fiche d'information de l' EUA sur le site Web de Moderna , ou dans ces notes de réunion de la FDA . Il a aussi une entrée Wikipedia .

Les deux vaccins partagent certains ingrédients mais pas tous. Le tableau suivant est ma tentative de trier les informations disponibles et de comparer les deux.


En plus du contenu du flacon de vaccin, Pfizer-BioNTech doit être dilué avec du chlorure de sodium peu de temps avant son utilisation (plus d'informations ci-dessous). Le vaccin Moderna ne nécessite pas une telle étape de «montage de bricolage».

Maintenant que nous connaissons tous les ingrédients, allons faire du shopping.
Avis de non-responsabilité: veuillez ne pas effectuer de chimie ou créer des produits pharmaceutiques à moins que vous ne disposiez de la formation et de l'équipement de sécurité appropriés. J'inclus des liens vers des boutiques en ligne ci-dessous, mais notez qu'ils vendent «à des fins de recherche uniquement» et vérifieront votre affiliation avec un organisme de recherche avant de prendre votre entreprise.

ARNm
Pour fabriquer de l'ARN, vous commencez par fabriquer de l'ADN. Cela a du sens si vous connaissez le dogme central de la biologie moléculaire qui, aux fins de cet article, peut être simplifié en «L'ADN fait l'ARN, l'ARN fait la protéine». La fabrication de l'ADN est un processus connu et stable en 3 étapes:
Créer: synthétisez un petit nombre de copies de l'ADN souhaité, d'une manière ou d'une autre. Il y a des vendeurs pour ce genre de choses, par exemple Twist Bioscience juste en bas de la rue de mon appartement quand je vivais à San Francisco et Integrated DNA Technologies à Coralville, Iowa.
Copie:
Insérez cet ADN dans des bactéries E. coli innocentes par électroporation , c'est-à-dire en les zappant. E. coli est un minuscule organisme doté de toutes les machines nécessaires à la création de copies d'une séquence d'ADN donnée.
Mettez ces bactéries dans une chambre de croissance en acier inoxydable pleine de nutriments et laissez-les se multiplier pendant quatre jours.
Videz la cuve, tuez les bactéries et extrayez l'ADN . Selon le volume de la chambre de croissance, les étapes 2a à 2c peuvent prendre une semaine ou plus.
Vérifier: effectuez plusieurs tests pour confirmer que l'ADN que vous avez obtenu est bien l'ADN que vous vouliez. Il n'est pas nécessaire que je vous explique comment les tests de présence de séquences d'ADN spécifiques fonctionnent, vous l'avez tous appris il y a neuf mois lorsque vous avez fait votre lecture sur le fonctionnement des tests COVID-19.
Cela donne des grammes d'ADN et ce qui est nécessaire, ce sont des sacs d'ARNm. L'ARNm est l'ingrédient le plus discuté du vaccin pour trois raisons:
L'ARNm est l'ingrédient actif du vaccin.
C'est la première fois qu'un vaccin à ARNm est approuvé et est maintenant produit à grande échelle.
Les compétences pour produire de l'ARNm à grande échelle et la chaîne d'approvisionnement associée sont nouvelles. 1 Le processus de conversion de l'ADN en ARNm dans les cellules vivantes est bien compris. Cependant, le réaliser en usine et à grande échelle et aboutir à un ARN avec une longue durée de conservation est encore un domaine de développement. L'ADN est combiné avec des nucléotides et de la polymérase et, dans certains cas, des enzymes spéciales qui protègent l'ARNm. 2
Les nucléotides sont les éléments de base bruts de l'ARNm.
Les ARN polymérases lisent l'ADN et le traduisent en ARNm en utilisant ces nucléotides.
Une méthode pour protéger l'ARNm de la dégradation co- ou post-transcriptionnelle.
Comme Bert le souligne dans son article , pour s'assurer que le système immunitaire n'attaque pas l'ARNm étranger, chaque uracile (la lettre U dans la séquence d'ARN) est remplacé par 1-méthyl-3'-pseudouridylyle (le nom canonique est N1-méthylpseudouridine) . Notez que le pseudouridylyle est phonétiquement similaire à la pseudouridine plus courante, mais chimiquement assez différent grâce à l'ajout d'un groupe méthyle . Le 3 1-méthyl-3'-pseudouridylyle peut être acheté auprès de TriLink et JenaBiosciences , par exemple, mais BioNTech et Moderna ont probablement obtenu une licence pour la molécule auprès de l'Université de Pennsylvanie 4 et la produisent elles-mêmes.

Le remplacement du pseudouridylyle est une petite astuce pour voler sous le radar du système immunitaire. Cependant, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour que l'ARNm fonctionne comme un vaccin. L'ARNm n'est pas très stable et est particulièrement sujet aux dommages aux extrémités. Si vous perdez le premier et le dernier mot d'une phrase, sa signification peut être complètement perdue. La même chose peut arriver ici et le vaccin ne fonctionnerait plus.

Pour protéger le «début» de la déclaration d'ARNm, un plafond de 5 ' est ajouté. Cela peut être fait de manière co-transcriptionnelle, dans la même étape de processus que lorsque le reste de l'ARNm est assemblé, ou après la transcription, dans une étape de processus distincte. Pour ce faire de manière co-transcriptionnelle, un analogue de capuchon 5 ' est ajouté au mélange réactionnel et incorporé par la polymérase lorsqu'elle lit une séquence d'initiateur spécifique. Il n'y a qu'un seul fournisseur pour cet analogique: TriLink et son partenaire tebu-bio pour le marché européen. Post-transcriptionnellement, cela peut être fait en utilisant un ARNm Cap 2'-O-méthyltransférase et l'enzyme de coiffage de la vaccine (VCE). 5La méthode de co-transcription est généralement plus adaptée aux procédés industriels car il n'y a pas besoin de post-purification supplémentaire et elle est plus rapide car elle fonctionne en une seule étape. Dans leur mise à jour des investisseurs de juillet 2020, BioNTech fait référence à l'utilisation du capuchon trinucléotidique TriLinks et fait donc probablement partie de la méthode de production du vaccin approuvé. En fin de compte, l'analogue de plafond ou le VCE peut augmenter les coûts et présenter des goulots d'étranglement si la production n'est pas augmentée en conséquence. 6

Pour protéger l'extrémité de l'ARNm, nous ajoutons une queue poly (A) au message soit en le codant dans la matrice d'ADN, soit en utilisant une poly (A) polymérase. Les deux BionTech et Moderna utilisent l'approche ADN plus rapide et pratique modèle.

Tous les ingrédients du vaccin en plus de l'ARNm sont des « excipients », des substances dont le but est en quelque sorte lié au transfert du vaccin de l'usine dans une cellule humaine.

Lipides
Les lipides sont des molécules grasses. Chacun des deux vaccins contient quatre types de lipides. Cholestérol, phosphatidylcholine, lipide cationique ionisable et phospholipdes PEGylés. Dans le vaccin fini, les lipides formeront une capsule autour de l'ARNm pour protéger l'ARNm de l'environnement hostile jusqu'à ce qu'il arrive à l'intérieur d'une cellule humaine. L'assemblage de l'ARNm et des lipides s'appelle la nanoparticule lipidique (LNP), mais dans cette section, nous nous concentrons sur l'origine des ingrédients lipidiques en vrac.

Pfizer-BioNTech et Moderna utilisent les mêmes composants structurels qui sont déjà approuvés dans de nombreux médicaments.

DSPC , nom complet Distearoylphosphatidylcholine ou 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, est un composant clé de la bicouche lipidique qui protège l'ARNm.

Le cholestérol est naturel pour le corps humain. Dans le vaccin, il est utilisé pour obtenir une formation et une structure optimales des liposomes.

Les deux autres ingrédients lipidiques seront utilisés pour optimiser les LNP pour sa cargaison et la livraison 7 et sont nouveaux ou rares dans la formulation des médicaments.

Les lipides cationiques ou chargés positivement se lient et aident à stabiliser l'ARNm chargé négativement lors de l'assemblage. Une fois à l'intérieur de la cellule, l'environnement de pH différent de la cellule déclenche la libération d'ARNm

Pfizer-BioNTech utilise l' ALC-3015 breveté par Acuitas Therapeutics, Inc. 8 et c'est le lipide le plus abondant du mélange 9 .

Moderna a une molécule propriétaire appelée Lipid SM-102. Ou peut-être que ce n'est pas si exclusif, car il pourrait être couvert par un brevet appartenant à Arbutus Biopharma. 10 Le protocole d'étude clinique de phase 3 de Moderna le définit comme «l'heptadécan-9-yl 8 - ((2-hydroxyéthyl) (6-oxo-6- (undécyloxy) hexyl) amino) octanoate» et l'appelle «lipide ionisable exclusif». En 2018, les chercheurs de Moderna ont publié un article sur Cell proposant 10 nouveaux lipides, dont le SM-102 est le numéro 8, selon ce tweet . Le document comporte une section «synthèse» et des documents supplémentaires que quelqu'un de mieux renseigné sur ces choses que je ne pourrais peut-être reproduire. Tout le monde devra l'acheter, par exemple auprès d' Organix Inc à 5000 $ / 100 mg(mise à jour: le lien d'origine a cessé de fonctionner, voici un instantané du 19 janvier 2021). Les phospholipides PEGylés aident à stabiliser la LNP et à la protéger d'une détection précoce par notre système immunitaire. Il garantit que les LNP et ainsi l'ARNm peuvent atteindre sa cible.
Pfizer-BioNTech utilise ALC-0159 .

Moderna utilise du DMG-PEG 2000 ou «1-monométhoxypolyéthylèneglycol-2,3-dimyristylglycérol» avec du polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen 2000. Celui-ci peut être acheté, par exemple auprès de Sigma Aldrich .

La formulation des LNP est la clé du vaccin et de son efficacité. La combinaison spécifique de lipides est très probablement ce qui donne aux nanoparticules Moderna la capacité de protéger l'ARNm de la dégradation à des températures plus élevées (plus d'informations sur les exigences de température ci-dessous).
Amortir

Le contrôle du pH du vaccin est important car des valeurs trop élevées ou trop faibles pourraient détruire l'ingrédient actif. Le terme «solution tampon» décrit une substance qui maintient le pH d'une solution (presque) constant.

Le PBS ( solution saline tamponnée au phosphate ) est un tampon couramment utilisé composé de phosphate de sodium basique dihydraté, de chlorure de potassium, de phosphate de potassium monobasique et de chlorure de sodium. Vérifiez à nouveau la liste des ingrédients de Pfizer-BioNTech et vous remarquerez qu'ils sont tous là-bas.

La combinaison de trométhamine et de chlorhydrate de trométhamine , répertoriée comme ingrédients Moderna, est plus communément appelée « tampon tris ». L'acétate de sodium combiné à l'acide acétique est un autre tampon et également un ingrédient Moderna.

Les trois types de tampons sont très courants et renvoient des nombres de résultats de Google Scholar dans les centaines de milliers ou des millions. Le PBS est un cheval de travail à usage général, le tris et l'acétate de sodium sont un peu plus spécifiques pour tamponner les acides nucléiques. L'approvisionnement est abondant et le coût est négligeable par rapport aux autres ingrédients. Les scientifiques qui ont besoin de tampon tris dans leur laboratoire achèteraient Tris Base (par exemple chez Sigma Aldrich ) pour mélanger avec de l'eau et ajuster le pH avec HCl 11 . Pour des quantités plus importantes, vous travailleriez avec un fabricant sous contrat .

Du sucre
Le saccharose est la molécule qui compose le sucre de table, la substance fabriquée à partir de la canne à sucre ou de la betterave à sucre. Son but dans le vaccin est de protéger les autres composants contre les dommages pendant le stockage congelé. Dans les deux vaccins, c'est de loin le plus gros composant non hydrique en poids, par exemple à 87 mg / mL chez Moderna. Je me demande si cela signifie que le vaccin a un goût sucré.

Enfin, ajoutez de l'eau et remuez. Je plaisante, ne remuez pas: les instructions de Pfizer-BioNTech spécifient une rotation rapide du flacon à l'envers et en arrière dix fois comme protocole de mélange. Et ne vous inquiétez pas, vous ne détruirez pas les LNP en faisant cela.

Ensuite, regardons comment ces ingrédients se combinent dans le produit final à l'échelle industrielle.

Opérations de fabrication
Pfizer-BioNTech et Moderna ont chacune deux chaînes d'approvisionnement largement indépendantes en Europe et aux États-Unis. Cela a du sens afin de maximiser l'utilisation de la capacité de fabrication disponible et d'ajouter de la résilience grâce à la redondance. Le bulletin d'information de Bloomberg sur les lignes d'approvisionnement souligne qu'il apaise également certains «gouvernements protectionnistes désireux d'entraver la coopération internationale en exerçant leur souveraineté sur les chaînes d'approvisionnement». En fait, «l'Amérique n'exporte pratiquement rien hors de ses frontières» (dit la chancelière allemande Merkel) 12 et les accords d'approvisionnement avec les fabricants interdisent spécifiquement l'envoi de vaccins d'Europe vers les États-Unis, par exemple le contrat de Moderna avec Lonza 13 .

Suivre l'ingrédient actif du début (synthèse de l'ADN) à la fin (remplir et terminer en flacons) prend plusieurs semaines. Par exemple, le tout premier lot de vaccin COVID-19 de Moderna a été envoyé aux National Institutes of Health (NIH) pour des essais cliniques de phase 1 42 jours après l'achèvement de la conception du vaccin. 14 (Les 14 derniers de ces 42 jours ont été passés à attendre la fin du test de stérilité à longueur fixe.)

Une note sur la relation entre BioNTech et Pfizer: BioNTech est le développeur original de plusieurs candidats vaccins COVID-19. En mars 2020, BioNTech a annoncé une collaboration avec Pfizer qui implique la poursuite conjointe d'essais cliniques pour les candidats, le développement du vaccin final et toutes les autres étapes restantes vers la distribution mondiale, y compris la fabrication, la distribution, les finances et le marketing. 15 Pfizer détient les droits de commercialisation et de distribution pour tous les pays du monde sauf trois. 16 Ces trois exceptions sont: l'Allemagne et la Turquie, où BioNTech commercialise et distribue elles-mêmes, et la Chine, où Shanghai Fosun Pharma détient les droits de commercialisation. 17Pfizer et BioNTech partagent les bénéfices bruts générés en dehors de la Chine à 50/50. 18

Fait amusant: l'adresse du siège social de BioNTech est «An der Goldgrube 12» qui se traduit littéralement par «At the Goldmine 12».

Production d'ADN
La chaîne d'approvisionnement américaine de Pfizer commence à St Louis, MO, où quelque part dans leur laboratoire et leur espace de fabrication de 250 000 pieds carrés, des bactéries Ecoli travaillent dur pour cloner des plasmides d'ADN, en suivant le processus général décrit ci-dessus. L'ADN résultant est «purifié par une série d'étapes chromatographiques et de filtration». 19 Cet article du Washington Post décrit le processus de Pfizer de manière plus prosaïque que je ne l'ai jamais pu et sera référencé plusieurs fois dans cette section et la suivante.

Pour chaque lot, si le contrôle qualité réussit, le gramme résultant d'ADN linéarisé congelé est expédié à l'installation suivante. Il s'agit de l'étape de transport pour laquelle Pfizer aurait parfois utilisé le jet ou l'hélicoptère de la société (selon l' article de WaPo ).

Moderna sous-traite la production d'ADN à la société suisse Lonza . 20 Lonza effectue également l'étape suivante de création d'ARN à partir d'ADN, que Pfizer effectue dans des installations séparées (voir ci-dessous).

Lonza a construit quatre nouvelles lignes de production identiques entre la signature de l'accord avec Moderna en mai 2020 et janvier 2021. 21 L'une de ces lignes se trouve à Portsmouth, dans le New Hampshire, et a commencé la production en juillet. Trois ont été installés dans un bâtiment anciennement vide près du siège de Lonza à Visp, en Suisse, et ont été signalés comme étant en attente de démarrage le 29 décembre 2020 . L'objectif déclaré à Viège est de produire de l'ARN pour un total de 800 000 doses par jour. Le contrat de Moderna avec Lonza précise que les vaccins produits sur le site de Visp ou ailleurs en dehors des États-Unis ne seront jamais expédiés aux États-Unis.

Depuis 2018, Moderna exploite une «usine de fabrication de deux étages de la taille d'un terrain de football» à Norwood, Massachusetts, où, semble-t-il, l'ARNm de tous les essais cliniques précédents de Moderna a été produit. 22

Production d'ARNm
Afin de transformer des grammes d'ADN en, littéralement, des sacs d'ARNm, l'ADN est maintenant combiné avec des nucléotides et de la polymérase, comme décrit dans la section sur les ingrédients il y a quelques sections. En termes pratiques, cela impliquera l'insertion des trois composants (plus des matériaux de support tels que l'eau) dans un bioréacteur où la réaction de transcription peut se produire. Les développeurs de processus pour cette étape décident quels ingrédients sont ajoutés au bioréacteur à quels débits d'alimentation (et lesquels doivent avoir dans le réacteur dès le début), les détails de l'agitation (agitation ou agitation?) Et des paramètres similaires. Traditionnellement, les bioréacteurs se présentent sous la forme de réservoirs en acier inoxydable avec des ports pour les entrées, les sorties et les capteurs. Bioréacteurs à usage unique sont de plus en plus populaires pour des avantages tels que le risque zéro de contamination entre les lots. Une fois que la réaction s'est produite, l'élimination des ingrédients bruts restants et la purification se produit, puis nous nous retrouvons avec de l'ARNm pur. Il s'agit de l'ingrédient actif finalisé - le premier élément de notre liste d'ingrédients.

Dans le cas de Pfizer, l'ADN de Saint-Louis est expédié vers un autre site Pfizer à Andover, Massachusetts, ou vers BioNTech en Allemagne pour être converti en ARNm. L'article susmentionné du Washington Post mentionne que l'ARNm résultant est congelé dans des sacs «de la taille d'un grand sac à provisions». 23 Il semble une estimation raisonnable que ces sacs sont en fait les bioréacteurs à usage unique qui l'ARNm a été fait. La société française dont le siège social Sartorius Stedim Biotech est un fournisseur de BionTech 24 et annonce leurs sacs Flexsafe RM (disponible en volumes jusqu'à 200 litres) pour une utilisation dans la production de vaccins, il est donc raisonnable de supposer que les sacs de Pfizer sont quelque chose de ce genre.

La purification et la concentration finale des ARNm produits par BioNTech sont effectuées par Rentschler Biopharma à Laupheim, en Allemagne. 25 Rentschler a une filiale à Milford, Massachusetts, mais le communiqué de presse ne mentionne spécifiquement que le travail pour BioNTech à Laupheim et non pour Pfizer à Milford. Pfizer et Lonza peuvent effectuer les deux étapes en interne (à Andover, Portsmouth et Visp) ou peut-être que je n'ai tout simplement pas trouvé d'annonces sur leurs partenariats respectifs.

La production d'ARNm n'a jamais été effectuée au volume requis pour les vaccins COVID-19. En conséquence, il est considéré comme risqué du point de vue de la chaîne d'approvisionnement. Du côté des matériaux, certaines des enzymes nécessaires pour coiffer l'ARNm ont une disponibilité limitée. 26 Du côté des infrastructures, jusqu'à quelques mois il y a les installations spécialisées et les travailleurs nécessaires que les charges de travail gérées petites recherche. 27

Production de lipides
Pfizer s'approvisionne en quatre ingrédients lipidiques auprès de Croda International, dont le siège est au Royaume-Uni . Le communiqué de presse implique que la filiale récemment acquise Avanti Polar Lipids , située à Alabaster, Alabama, se chargerait de la production.

Moderna s'approvisionne en ingrédients lipidiques auprès de la société allemande CordenPharma . 28 Une installation à Boulder, Colorado, qui a été récemment agrandie et peut désormais produire 400 kg par lot 29 , et deux installations à Liestal, Suisse , et Chenôve, France , sont installées pour produire les lipides nécessaires à Moderna.

Assemblage de nanoparticules lipidiques (LNP)
Bienvenue dans le goulot d'étranglement de la production de vaccins à ARNm! C'est là que l'ARNm et les lipides (voir les sections précédentes) sont combinés. Le nombre de personnes dans le monde qui savent comment combiner les lipides et l'ARNm en une nanoparticule lipidique (LNP) pourrait être de quelques centaines. Et les machines pour le faire ne sont peut-être pas du tout des machines, mais des configurations de banc de laboratoire uniques comme celle de cet article du Wall Street Journal .

Le problème qui se pose est le suivant: comment faire pour que les quatre lipides et l'ARNm se combinent de manière à former la sphère protectrice de la LNP, de manière reproductible? Vous ne pouvez pas simplement combiner toutes les parties de votre Vitamix et exécuter le programme smoothie. Eh bien, vous pourriez, mais cela va vous donner un smoothie étrange et non des nanoparticules lipidiques remplies d'ARNm. Ce qui compte, c'est un contrôle précis de la taille des molécules, un contrôle précis des débits et probablement un contrôle précis de nombreux autres paramètres.

L'infographie des vaccins de Pfizer de juillet 2020 explique la production de LNP comme une «série d'étapes comprenant le mélange par jet d'impact et le mélange spécialisé». Le choix de la formulation pour le premier type de mélange dans cette phrase est assez spécifique et conduit à la société Knauer (située à Berlin, en Allemagne, effectif 135) qui a annoncé en décembre 2020 qu'elle étendait ses activités au mélange par jet d'impact pour la production de nanoparticules liquides. 30 et est répertorié par BioNTech comme «partenaire du vaccin COVID-19». 31

Le «mélange spécialisé» dans la fiche d'information de Pfizer est très probablement une technique microfluidique. Cette vidéo Youtube montre un appareil basé sur la microfluidique pour l'assemblage LNP produit par la société Precision Nanosystems à Vancouver, Canada. Il n'y a aucune source suggérant que Pfizer-BioNTech ou Moderna utilisent cet appareil spécifique, mais tout ce qu'ils utilisent semble probablement similaire. Le contenu éducatif du site Web de Precision Nanosystems vaut également le détour si vous souhaitez en savoir plus sur le processus.

Vancouver, en Colombie-Britannique, semble être un centre d'expertise pour les TNL dans le monde. En plus de Precision Nanotech susmentionnée, Vancouver abrite également Transferra Nanosciences et Acuitas Therapeutics . Transferra a été acquis par le méga-corp allemand de chimie Evonik 32 en 2016, mais ne semble pas être impliqué dans les efforts de vaccination contre le COVID-19. Acuitas, d'autre part, est l'une des deux sociétés à qui l'on attribue le développement du LNP (et de son processus d'assemblage) pour le vaccin Pfizer-BioNTech. 33 Aucun ARNm est expédié à Vancouver, cependant; le processus se déroule en interne sur les sites de Pfizer et BioNTech. L'article du Washington Post précédemment référencé rapporte qu'en novembre 2020, l'étape de production de LNP à Kalamazoo était le goulot d'étranglement de la chaîne d'approvisionnement américaine.

Klosterneuburg, à l'extérieur de Vienne, en Autriche, est l'autre centre mondial d'excellence pour les LNP. C'est là que se trouve la société Polymun Scientific Immunbiologische Forschung GmbH qui fait l'objet de l'article WSJ susmentionné. Selon l'article, le transfert de technologie pour augmenter le processus de Polymun en interne chez Pfizer et / ou BioNTech se produisait à partir de novembre 2020. Que Polymun effectue une étape de production en Autriche ou, comme Acuitas, «seul» le savoir-faire n'a pas contribué été signalée. Le lien exact entre la contribution de Polymun au vaccin Pfizer-BioNTech et celle d'Acuitas n'est pas non plus clair pour moi.

Moderna a un processus de production interne de LNP 34 et, de toute évidence, peu de contacts avec les médias car je n'ai pas pu découvrir aucune information. Très probablement, le fabricant sous contrat Lonza gère cette étape pour Moderna.

Formulation et remplissage et finition
L'approvisionnement des LNP qui contiennent de l'ARNm et des lipides est couvert ci-dessus, les ingrédients restants sont génériques et suffisamment abondants pour ne pas justifier leur propre section.

Les étapes restantes de la production du vaccin lui-même sont la «formulation» où les LNP, les tampons et le saccharose sont combinés, et le « remplissage et finition », la terminologie de l'industrie pharmaceutique pour le remplissage des flacons, l'étiquetage et l'emballage. Cela semble facile, mais gardez à l'esprit qu'à cette étape du processus, nous avons affaire à des nanoparticules lipidiques qui aiment être conservées congelées, et nous savons tous que les liquides congelés ne se mélangent pas bien.

Aux États-Unis, Pfizer n'effectue les dernières étapes qu'à Kalamazoo, dans le Michigan, où l'entreprise possède un campus de 80 bâtiments . À Kalamazoo, il existe deux lignes de remplissage, dont l'une atteint 600 flacons par minute. Kalamazoo est également l'emplacement de la «ferme de congélation» où Pfizer stockait des vaccins qui avaient été produits avant l'octroi de l'EUA qui permettaient leur distribution.

En Europe, BioNTech et Pfizer exploitent leurs propres usines et travaillent avec un nombre croissant de sous-traitants et d'autres partenaires. Le 2 février, BioNTech a publié ce communiqué de presse faisant référence à 13 partenaires de fabrication, bien que l'on ne sache pas combien d'entre eux sont pour l'étape de remplissage et de finition du processus. Les partenaires et lieux suivants ont été mentionnés publiquement:

L'usine Pfizer de Puurs, en Belgique, a été le premier site de remplissage et de finition opérationnel du réseau européen de Pfizer-BioNTech.

BioNTech dispose également de ses propres installations de production à Mayence et Idar-Oberstein. Je n'ai trouvé aucune source pour confirmer si les opérations de remplissage et de finition y sont effectuées.

En septembre 2020, BioNTech's a acquis une installation de production active (comprenant 300 travailleurs) de Novartis à Marburg, en Allemagne, et a annoncé que cela augmenterait la production annuelle de 750 millions de doses (sur un total de 2 milliards entre Pfizer et BioNTech) à partir de février 2021. 35

Dermapharm a un contrat de remplissage et de finition sur son site de Brehna près de Leipzig. 36
La société suisse Siegfried prévoit de démarrer la production à Hameln, en Allemagne, à la mi-2021. 37

Le site de Halle, en Allemagne, de la société de soins de santé américaine Baxter, effectue des essais depuis décembre 2020 et devrait démarrer la production le 5 février 2021. 38

Le 26 janvier 2021, Sanofi a annoncé son intention de remplir et de terminer le vaccin Pfizer-BioNTech sur son site de Francfort, en Allemagne, à partir d'août 2021. 39

Le 29 janvier 2021, Novartis a annoncé un accord non encore signé avec Pfizer-BioNTech qui pourrait déboucher sur un démarrage de la production de quantités à déterminer sur son site de Stein am Rhein, en Suisse, au deuxième trimestre 2021. 40 Moderna, n'ayant pas de partenaire mégacorp international comme Pfizer, a sous-traité ces mêmes étapes au fabricant de contrat Catalent aux États-Unis 41 et aux Laboratorios Farmacéuticos Rovi à Madrid, en Espagne, pour toute la demande non américaine 42 . Le 30 décembre 2020, Moderna a signé un accord supplémentaire avec Recipharm, dont le siège est en Suède, pour effectuer le remplissage et la finition dans les installations de Recipharm à Monts, en France , à partir de «début 2021». 43

Divers détails sur le processus de remplissage et de finition: les fabricants sous contrat de BioNTech installent des machines d'inspection du fabricant allemand Seidenader . Catalent a publié de courtes vidéos de sa ligne de remplissage et d'arrivée Moderna sur Twitter ici et ici .

Emballage
Cinq doses de 0,3 ml du vaccin Pfizer-BioNTech sont combinées dans un seul flacon. Les médias rapportent que les flacons sont souvent trop remplis et les régulateurs américains et européens encouragent que des doses supplémentaires soient administrées à partir d'un flacon si possible. 44 45 195 flacons sont stockés sur un plateau et jusqu'à cinq plateaux sont placés dans une boîte d'expédition personnalisée (qui contient alors 4 875 doses). 46

Les flacons de vaccin Moderna contiennent 10 doses de 0,5 ml chacune. Moderna combine 10 flacons dans un carton et 12 cartons dans un étui. Jusqu'à 192 caisses peuvent être empilées sur une palette d'expédition (qui contiendrait alors 230 400 doses). 47

Distribution mondiale
À partir des sections précédentes, nous savons déjà que le vaccin se trouve à l'intérieur des flacons multidoses pendant tout le processus de distribution, du remplissage et de la finition au point d'utilisation . Ceci est différent de beaucoup d'autres produits qui sont expédiés du fabricant en grandes quantités et divisés en unités vendables plus près du point de vente / d'entretien.

Le lieu de fabrication d'un vaccin est déterminé par le pays dans lequel le point d'utilisation est situé, la principale distinction étant les États-Unis et les non-États-Unis pour les chaînes d'approvisionnement Pfizer-BioNTech et Moderna. Il semble probable que les chaînes d'approvisionnement se ramifieront ou se diviseront davantage à mesure que de plus en plus de pays dotés d'une industrie locale pertinente autoriseront l'utilisation des vaccins.

Le défi restant est le transport des flacons de vaccins vers tous les points de soins, tels que les hôpitaux, les centres de vaccination et les pharmacies. Alors que le processus de fabrication décrit ci-dessus est un processus très compliqué qui se produit dans quelques environnements bien définis, le processus de distribution est modérément compliqué et doit se produire dans d'innombrables environnements avec des environnements très variés. Les sections restantes tentent de rendre justice à ce défi complexe en mettant en évidence quelques aspects spécifiques de celui-ci.

Exigences de température
Les exigences de température sont une caractéristique déterminante de la distribution des vaccins en général. Les vaccins, comme de nombreux produits biologiques, doivent être refroidis pour ne pas se dégrader. Les vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna nécessitent un stockage congelé .

Le terme chaîne du froid est utilisé au sens large pour décrire tous les composants des chaînes d'approvisionnement qui nécessitent un contrôle de la température à des conditions inférieures à la température ambiante. Curieusement, il ne semble pas y avoir de terme correspondant comme «chaîne chaude» pour les produits qui ont des exigences de température minimale comme les aliments cuits et certains adhésifs.

Le vaccin Pfizer-BioNTech nécessite une «température ultra-basse» pendant le transport et le stockage. Selon l'article de presse que vous lisez, la température maximale autorisée se situe entre -60 ° C (-76 ° F) et -80 ° C (-112 ° F). Ce sont, en fait, les limites de températures spécifiées pour le stockage au point d'utilisation. Une fois décongelé, un autre stockage réfrigéré entre 2 ° C (36 ° F) et 8 ° C (46 ° F) est spécifié comme étant autorisé jusqu'à cinq jours. 48 Un assortiment de sources d'information corroborent que la plage de -60 ° C à -80 ° C est également maintenue pour toutes les substances contenant de l'ARN tout au long de la chaîne d'approvisionnement à l'exception d'une fenêtre de 72 heures pendant l'assemblage final et le remplissage 49 .

Le 28 décembre, les expéditions du vaccin Pfizer-BioNTech d'une usine Pfizer en Belgique vers divers pays européens ont été retardées en raison d'un «problème dans le processus de chargement et d'expédition» qui était, prétendument, lié à des problèmes de contrôle de la température. 50 Plus tôt en décembre, les expéditions de vaccin Pfizer-BioNTech aux États-Unis ont été renvoyées à Pfizer après avoir été jugées à -92 ° C, c'est-à-dire plus froides que la plage de températures spécifiée. 51

Les instructions de Moderna aux prestataires de soins de santé spécifient une plage de températures de stockage de -15 ° C à -25 ° C et précisent que la neige carbonique ne doit pas être utilisée et que les températures de stockage ne doivent pas descendre en dessous de -40 ° C. Une fois décongelé, le stockage réfrigéré entre 2 ° C (36 ° F) et 8 ° C (46 ° F) est autorisé pendant 30 jours maximum et jusqu'à 25 ° C (77 ° F) pendant 12 heures. 52

Bien qu'il existe sans aucun doute des raisons fondamentales pour les exigences de température, il est possible que les plages de températures et les durées spécifiques soient assouplies à l'avenir. Toute exigence énoncée est toujours basée sur le test des conditions prescrites. Par exemple, une spécification de limite de stockage de cinq jours est généralement basée sur une expérience scientifiquement rigoureuse dans laquelle les flacons de vaccin sont stockés pendant cinq jours, puis évalués. Naturellement, le nombre de ces expériences est limité par les ressources disponibles et l'évaluation des scénarios de stockage communs est prioritaire. Cela explique pourquoi les plages de température spécifiées correspondent aux plages de température des technologies de stockage frigorifique disponibles. Par exemple, 2 ° C à 8 ° C est une plage qui peut être maintenue par la plupart des réfrigérateurs standard. S'il y avait des appareils couramment disponibles qui maintiennent un 3.Plage de température de 14 ° C à 9 ° C (il n'y en a pas), vous verrez probablement cette plage de température sur les spécifications de stockage. Moderna a déjà prolongé une fois sa spécification de durée de conservation et fait allusion à de nouvelles améliorations possibles.53

Opération Warp Speed
L'Opération Warp Speed (OWS) est un effort de nombreuses agences gouvernementales américaines pour faciliter le développement et la distribution de 300 millions de doses de vaccin COVID-19 d'ici janvier 2021. Les principaux outils utilisés sont les subventions monétaires et l'approvisionnement centralisé. Le processus de distribution des vaccins aux États-Unis est largement piloté par OWS. La figure suivante est un schéma du processus au moment de la rédaction de cet article, lorsque seuls les vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna étaient autorisés à être distribués aux États-Unis.

Processus de distribution des vaccins de l'opération Warp Speed. Source: Coronavirus US Department of Health & Human Services, https://www.hhs.gov/coronavirus/explaining-operation-warp-speed/index.html

Il existe des différences notables entre la voie indiquée pour les vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna. Pfizer semble contourner presque toutes les étapes de distribution! En effet, Pfizer a choisi d'expédier son vaccin directement de son usine au point d'utilisation. 54 Cela est dû à deux raisons:

Pfizer et OWS interagissent beaucoup «à bout de bras». Contrairement à Moderna et aux fabricants d'autres vaccins candidats, Pfizer n'a pas reçu de fonds du gouvernement américain pour le développement du vaccin. Au lieu de cela, il n'a qu'un contrat d'approvisionnement structuré de manière à minimiser la participation du gouvernement américain. 55

OWS n'a actuellement qu'un contrat de distribution pour les chaînes du froid réfrigérées et à -20°C. 56 Par conséquent, il ne répond pas aux besoins du vaccin Pfizer-BioNTech. Bien entendu, cette situation serait probablement différente si Pfizer avait indiqué un besoin d'assistance pour la distribution. Il est probable que la plupart des vaccins autorisés à être distribués aux États-Unis à l'avenir suivront le modèle de Moderna et non celui de Pfizer, étant donné que les fabricants de nombreux vaccins candidats prometteurs ont déjà une relation plus étroite avec WS que Pfizer.

Parmi les entreprises citées dans la figure OWS ci-dessus, vous avez probablement entendu parler d'UPS et de FedEx, mais peut-être pas de McKesson. McKesson est une société du S&P 500. Cette page de destination sur le site Web de McKesson décrit leur «réponse au COVID-19» et comprend des photos du vaccin Moderna manipulé dans les centres de distribution de McKesson. Note latérale, en raison des événements actuels : McKesson était en avance sur la courbe et a déménagé son siège social de San Francisco à Irving, au Texas, en 2018. 57

UPS Cold Chain Solutions et FedEx Cold Chain Services sont les offres logistiques existantes de la chaîne du froid d'UPS et de Fedex.

Je n'ai pu trouver aucune preuve de l'utilisation de la chaîne du froid Dippin 'Dots pour la distribution des vaccins.

Distribution hors des États-Unis
L'installation de Pfizer à Kalamazoo, au Michigan, ne produit des vaccins que pour le marché américain. Tous les autres pays auxquels Pfizer distribue le vaccin Pfizer-BioNTech le reçoivent de Puurs, en Belgique. Cela comprend le Canada, même si le Canada est géographiquement beaucoup plus proche du Michigan que de la Belgique. 58

Au Canada, le vaccin de Moderna est distribué par FedEx et Innomar Strategies, filiale d' AmerisourceBergen . 59

En Allemagne, BioNTech et Moderna sont toutes deux responsables de l'expédition vers 25 centres de distribution d'où les autorités gèrent la livraison du «dernier kilomètre». 60 Chacun des 16 États allemands coordonne indépendamment la dernière étape du voyage. Par exemple, l'État de Rhénanie du Nord-Westphalie a sous-traité tous les transports et l'exploitation de ses centres de distribution à la société de logistique basée en Suisse Kuehne + Nagel . La vidéo de ce tweet montre l'intérieur de l'un de ces centres de distribution. Les états du Bade-Wurtemberg et de la Basse-Saxe ont choisi DHL à la place. 61

Le même Kuehne + Nagel mentionné dans le paragraphe précédent a également le contrat de distribution du vaccin de Moderna depuis le site de fabrication en Espagne à des clients en «Europe, Asie, Moyen-Orient et Afrique, et dans certaines parties des Amériques» 62 (à l'exclusion des États-Unis et du Canada , vraisemblablement). Le tabloïd suisse Blick calcule que le vaccin parcourt près de 4000 km entre sa production à Visp, en Suisse, et son retour en Suisse: d'abord pour le remplissage en Espagne, puis au centre de distribution Kuehne + Nagel à Geel, en Belgique, puis de retour en Suisse . 63 Notez que ce contrat concerne le transport de l'usine aux centres de distribution, tandis que le contrat susmentionné en Allemagne concerne le transport du centre de distribution au point d'utilisation. Le service est annoncé commeKN PharmaChain vient d'être élargi pour inclure désormais 230 sites dans le monde entier en septembre 2020. 64

Pfizer a l'intention de contourner les processus de distribution gérés par le gouvernement dans tous les pays. 

Leur site Web dédié à la fabrication et à la distribution du vaccin COVID-19 déclare :
Nous avons développé des plans et des outils logistiques détaillés pour soutenir un transport, un stockage et une surveillance continue de la température des vaccins. Notre distribution repose sur un système flexible juste à temps qui expédiera les flacons congelés jusqu'au point de vaccination. Notre approche de distribution consistera à expédier en grande partie de nos sites de Kalamazoo et Puurs directement au point d'utilisation (POU). Cependant, nous utiliserons également nos centres de distribution existants pour la distribution COVID-19 à Pleasant Prairie, WI et à Karlsruhe, Allemagne.
Cela correspond bien à l'objectif déclaré de Pfizer de commencer à vendre le vaccin à des clients autres que les gouvernements à l'avenir.
Congélateurs

Les congélateurs jouent un rôle important dans la distribution des vaccins et la plupart des articles sur la distribution de vaccins à ARNm mentionnent les congélateurs. Aux fins de cet article, deux grandes catégories de matière de congélation: Les congélateurs ordinaires sont ceux avec des points de consigne de température autour de -20 ° C comme celui des cuisines. Les congélateurs ultra-froids (ou congélateurs ULT ) ont des points de consigne proches de -80 ° C.

La «ferme de congélation» de Pfizer à Kalamazoo, dans le Michigan, a acquis une certaine notoriété dans les médias tandis que les premiers lots de production de vaccins y étaient stockés avant l'arrivée de l'autorisation d'utilisation d'urgence de la FDA. Si vous regardez attentivement la photo , vous pouvez voir que Pfizer a des congélateurs Thermo Scientific TSX qui ont des autocollants indiquant «-80 ° C», mais tous les écrans indiquent «-69 ° C». Les congélateurs TSX prennent en charge des points de consigne de température entre -50 ° C et -86 ° C, ce qui les rend polyvalents mais probablement assez coûteux (vous devrez appeler pour obtenir un devis). La société allemande de 400 personnes Binder à Tuttlingen fabrique également des congélateurs ultra-froids et les vend à des prix compris entre 15k € et 20k €. 65

La disponibilité des congélateurs ultra-froids varie considérablement dans le monde. Par exemple, le pays du Pérou contient environ 30 congélateurs de ce type 66 , soit moins que le nombre visible sur la photo de la «ferme de congélation» de Pfizer.

Glace sèche et matériaux à changement de phase
Lorsque le refroidissement actif dans les congélateurs n'est pas disponible, l'alternative est le refroidissement passif où la substance à refroidir est placée dans un récipient isolé avec un autre matériau froid. La glace sèche et les matériaux à changement de phase sont les deux options remarquables pour cet autre matériau froid.

La glace sèche est simplement du CO2 comprimé et sublimé à -78,5° C. La sublimation est un changement de phase du solide au gazeux (au lieu du solide au liquide plus couramment observé dans la vie quotidienne). La production de glace sèche peut avoir lieu à des températures ambiantes. Parce que la glace sèche disparaît littéralement dans l'air à mesure qu'elle se réchauffe, les conteneurs de glace sèche peuvent simplement être remplis pour maintenir des températures froides à l'intérieur. Ces deux propriétés font de la glace sèche une bonne option pour garder les choses froides ou ultra-froides dans des endroits où aucun congélateur n'est disponible.

Selon la personne à qui vous demandez, il y a beaucoup de capacité de production de glace carbonique disponible 67 ou il n'y en a pas 68 . L'ingrédient clé de la glace sèche est le CO 2 liquide, qui a été moins approvisionné que d'habitude en 2020 car il s'agit d'un sous-produit de la production de gaz naturel, dont il y a eu moins en raison de la réduction globale de l'activité économique. 69

Le taux de sublimation, mesuré en poids de glace sèche perdue par heure, est une caractéristique annoncée des boîtes d'expédition conçues pour être utilisées avec de la glace sèche. Les cartons d'expédition de Pfizer atteignent des taux jusqu'alors inédits de seulement 1%, contre des valeurs courantes de 2 à 3%, ce qui a incité Boeing à réviser ses recommandations pour le transport de glace carbonique sur des avions avec des cartes détaillées. 70

Des limites réglementaires existent pour la quantité de neige carbonique autorisée à bord des avions car la libération de CO 2 dans un espace clos peut avoir des effets secondaires indésirables tels que confusion ou perte de conscience pour les personnes se trouvant dans ledit espace. La FAA américaine a accordé à United Airlines, le transporteur aérien de vaccins préféré de Pfizer, l'autorisation de dépasser l'ancienne limite par cinq 71, mais a également partagé quelques conseils aux compagnies aériennes, notamment sur la façon d'éviter l'étouffement du CO2 libéré et sur la façon de tenir compte du poids induit par sublimation. perte lors du calcul du centre de gravité des plans 72 .

Si vous pensez que la glace sèche est analogue aux piles Duracell, alors les matériaux à changement de phase (PCM) sont les piles rechargeables. Les PCM sont également utilisés pour maintenir les conteneurs isothermes au froid, mais au lieu de les sublimer, ils changent de phase à l'état liquide lors du réchauffement. Vous avez peut-être vu des PCM si vous recevez des livraisons de nourriture ou d'épicerie d'entreprises comme BlueApron ou HelloFresh qui incluent des packs de gel dans leurs boîtes d'expédition pour garder les aliments au frais. Les matériaux à changement de phase sont réutilisables, ce qui est excellent si vous avez accès à un congélateur pour les «recharger».

Boîtes d'expédition
Le vaccin de Moderna nécessite une congélation à -20 ° C plus couramment disponible et peut s'appuyer plus facilement sur l'infrastructure de la chaîne du froid disponible localement. Les installations répondant aux besoins de Pfizer-BioNTech à -70 ° C sont beaucoup moins répandues, ce qui explique probablement pourquoi Pfizer a développé une boîte d'expédition personnalisée. Cette différence explique également pourquoi le vaccin Moderna peut être palettisé alors que l'empilabilité de Pfizer est limitée.

Comme mentionné ci-dessus, la distribution des vaccins de Moderna aux États-Unis est gérée par le gouvernement par le biais de l'opération Warp Speed ​​(OWS). Si vous regardez de près l'une des photos des centres de distribution McKesson, par exemple celle de cet article MarketWatch, vous verrez le nom de marque Ecoflex96 sur les boîtes en carton. Malgré la marque McKesson sur certains d'entre eux, la boîte est fabriquée par Cold Chain Technologies qui annoncent leur partenariat avec OWS ici et dispose d'une page de destination dédiée avec tous les produits adaptés à l'expédition de vaccins. Cette vidéo de déballage montre comment la coque extérieure d'une boîte Ecoflex96 contient des packs de gel (PCM) entourant une boîte en carton intérieure.

Le choix de la boîte d'expédition de Pfizer est facilement déterminé à partir des instructions aux prestataires de soins de santé disponibles sur leurs différents sites Web spécifiques à chaque pays. Les deux options décrites sont des conteneurs de Softbox Thermal Packaging Systems , dont le siège social est situé dans le village de 2 451 habitants de Long Crendon, au Royaume-Uni, et Aerosafe à Rochester, New York. Le compte Twitter de Softbox (377 followers) contient de nombreuses photos et vidéos de leur box en action dans le cadre de la distribution de vaccins Pfizer. (AeroSafe compte encore moins d'abonnés sur Twitter, mais Softbox en fait partie!) Les photos et la vidéo intégrées dans cet article par Swiss Tagesanzeiger montrent l'arrivée et le déballage d'une boîte AeroSafe dans une installation militaire à Ittingen, en Suisse. Entièrement chargés de vaccins et de neige carbonique, les conteneurs pèsent jusqu'à 36,5 kg (81 lb).

La société va-Q-tec basée à Würzburg, en Allemagne, est une spinout universitaire qui a commercialisé une technologie d'isolation consistant en un matériau à changement de phase dans un sac scellé sous vide appelé «panneaux d'isolation sous vide». 73 Ils utilisent ensuite ces panneaux pour construire des conteneurs de tailles allant de la boîte à chaussures au conteneur d'expédition. 2 500 de ces derniers sont disponibles en location sur le réseau de 40 stations internationales de l'entreprise. 74 Vous pouvez voir la production de panneaux isolants sous vide et de certains conteneurs dans cette vidéo de Deutsche Welle.

va-Q-tec est un peu discret sur l'identité de ses clients distributeurs de vaccins, faisant référence, par exemple, à «l'un des plus grands fabricants pharmaceutiques» dans ce communiqué de presse . Cependant, si vous savez à quoi ressemblent les boîtes, vous commencez à les voir partout: dans la vidéo précédemment mentionnée d'un centre de distribution allemand, dans cet article sur les vaccins Moderna arrivant sur une base de l'US Air Force au Japon, et sur Reuters grâce à leur cours de l'action à la hausse et vers la droite.

Suivi de température
La surveillance de la température des marchandises réfrigérées ou congelées pendant leur transit dans une chaîne du froid est assez courante. Cette surveillance se fait soit hors ligne avec des trackers de température qui sont lus à l'arrivée, soit en ligne avec des appareils qui envoient des mesures de température à une base de données centrale. Ce dernier est l'une des applications inutiles de l'Internet des objets (IoT).

Les dispositifs de suivi intégrés dans les conteneurs d'expédition conçus sur mesure de Pfizer ont commencé à faire la une des journaux parce que les premières instances de suivi signalant une défaillance de la chaîne du froid se sont produites. Par exemple, cet article de la Deutsche Welle cite un porte-parole de la ville allemande de Lichtenfels déclarant que le leur a enregistré une température de 15 ° C en transit.

Pfizer utilise deux types de trackers de température de Controlant et Sensitech . 75 Le tracker fourni par la startup islandaise Controlant 76 est un tracker en ligne qui comprend également un récepteur GPS 77 . Il dispose de trois voyants LED pour l'intégrité de la chaîne du froid, la connectivité réseau et la durée de vie de la batterie. Controlant a même eu le temps de personnaliser le design et a inclus un logo Pfizer. L'autre appareil de Sensitech (qui fait partie du conglomérat américain Carrier ) est le TempTale Ultra et est un enregistreur hors ligne avec un écran LCD comme lecture. Les appareils sont intégrés dans la partie isolante de la boîte d'expédition de Pfizer.

Il est prudent de supposer que toutes les étapes de tous les processus de distribution des deux vaccins sont en quelque sorte contrôlées par la température. Par exemple, les expéditions de vaccins de Moderna via McKesson aux États-Unis contiennent un «moniteur de température numérique» non spécifié qui permet aux destinataires de valider la conformité de la chaîne du froid, apparemment sans aucune connectivité à distance. 78

Flacons en verre
Les flacons de vaccin Pfizer-BioNTech et Moderna se composent d'un récipient en verre contenant le liquide vaccinal et d'un bouchon en caoutchouc.

Les flacons ne sont pas fabriqués à partir de verre ancien car ils doivent résister aux chocs mécaniques pendant le transport ainsi qu'aux chocs thermiques lors de la congélation et de la décongélation. Depuis plus d'un siècle, le matériau de choix pour les flacons pharmaceutiques est le verre borosilicaté . Le verre Valor est un nouveau type de verre qui n'est disponible dans le commerce que depuis quelques années et qui pourrait remplacer le verre borosilicaté en raison de ses propriétés supérieures.

La résistance aux chocs n'est pas seulement appréciée dans le stockage des vaccins, c'est pourquoi le verre borosilicaté a de nombreuses autres applications, y compris les ustensiles de cuisine et comme substrat dans l'électronique. L'élément chimique Bore est le composant qui contribue à la première moitié du nom de «borosilicate» et aux propriétés clés du verre. La société d'État turque Eti Mine Works a produit près des trois quarts de l'approvisionnement mondial, le reste provient de la mine Rio Tinto Borax à Boron, en Californie.

Une poignée de fabricants dominent la production mondiale de verre borosilicaté sous forme de flacon de vaccin.

Schott AG , dont le siège est à Mayence, en Allemagne, a été fondée par l'inventeur du verre borosilicaté et produit des flacons en Allemagne, en Inde, au Brésil et, depuis peu, en Chine. 79 Schott affirme que «trois projets de vaccins COVID-19 sur quatre reposent sur des flacons Schott» et mentionne l'approvisionnement des partenaires de l'opération Warp Speed. 80

Gerresheimer AG , un autre fabricant allemand de flacons en verre, produit des flacons en verre borosilicaté en Chine, en Inde, aux États-Unis, au Mexique, en France et en Pologne. L'entreprise estime qu'elle produira un milliard de flacons supplémentaires au cours des deux prochaines années. 81 Je n'ai pas été en mesure de trouver des informations sur des contrats spécifiques, mais cette étude de cas sur la façon dont Gerresheimer a procédé rapidement à la mise à niveau rapide de ses systèmes informatiques pour une main-d'œuvre éloignée a fourni un détournement bienvenu de la lecture liée aux vaccins.

Le groupe Stevanato à Padoue, en Italie, ne fournit pas de flacons pour les vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna, mais fournit 100 millions de flacons en verre borosilicaté à la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) derrière l' initiative COVAX . 82

Les autres fabricants de verre borosilicaté qui peuvent ou non fournir actuellement des flacons en verre borosilicate COVID-19 sont Borosil en Inde et Corning aux États-Unis (plus d'informations sur Corning ci-dessous).

Tout comme COVID-19 a catapulté les vaccins à ARNm de l'obscurité à un usage commercial à grand volume, il a également lancé un projet de recherche sur le verre dans la production de masse: la société Corning, une marque pratiquement synonyme de tout ce qui concerne le verre en Amérique, avait développé un nouveau matériau. appelez « Valor Glass » depuis 2011. 83 Le verre ne contient pas de bore (mais plutôt de l'alumine) et subit un traitement de surface similaire au verre Gorilla Glass de Corning, renommée pour les écrans de smartphone. Cet article de Hackaday contient plus de détails sur le quoi et le comment de Valor Glass, ainsi que des vidéos intégrées de flacons de vaccins écrasés et brisés. En bref: le verre Valor est 50 fois plus résistant sous compression et ne souffre pas de délaminage. En mai 2020, Pfizer a signé un accord d'approvisionnement pour Valor Glass 84 et en juin 2020, l'opération Warp Speed ​​a financé l'expansion de la fabrication de Valor Glass 85 aux États-Unis .

Maintenant que Gerresheimer et Corning ont été introduits, rendons les choses encore plus confuses: en 2015, Gerresheimer a vendu son activité de production de tubes en verre (borosilicate) à Corning. En conséquence, Corning possède désormais les usines Vineland, New Jersey et Pise, Italie. Gerresheimer continue de fabriquer des flacons en borosilicate et a un contrat de 10 ans pour acheter les tubes nécessaires à cette fin auprès de Corning. Il y a plus: dans le cadre de l'accord, Corning et Gerresheimer ont créé une joint-venture 75/25 pour «accélérer les innovations de Corning pour le marché de l'emballage en verre pharmaceutique». 86 Cela explique pourquoi Gerresheimer a récemment publié ce communiqué de presse annonçant leur augmentation de l'offre de Valor Glass avec Corning. Un autre fait amusant à propos de Corning et Gerresheimer: les deux sociétés partagent leur nom avec les villes dans lesquelles elles sont situées, Corning dans le nord de l'État de New York et l'arrondissement de Gerresheim à Düsseldorf en Allemagne.

SiO2 Materials Science à Auburn, en Alabama, est un autre bénéficiaire des fonds OWS. L'entreprise produit un «contenant en plastique avec un revêtement microscopique, fin, indétectable à l'œil nu, en verre pur». Depuis juin 2020, l'entreprise a augmenté son personnel de 5 fois et sa cadence de production de 12 fois. 87 En 1963, cette même société a été la première à fabriquer le pot à lait en plastique d'un gallon avec une poignée intégrée et un bouchon étanche que vous pouvez encore trouver dans les réfrigérateurs partout en Amérique aujourd'hui.

Comme c'est le cas pour tous les autres ingrédients et composants accessoires du vaccin, la demande de flacons de vaccin COVID-19 doit être satisfaite en plus de la demande existante pour tous les autres types de vaccins. Malgré les projections optimistes des chiffres de production de flacons par tous les fournisseurs, il convient de reconnaître que la situation actuelle est une solution de contournement. Si l'approvisionnement en flacons en verre était illimité, les fabricants ne rempliraient pas plusieurs doses dans un seul flacon. 88 En fait, il n'y aurait pas du tout de flacons car un facteur de forme préféré pour la distribution des vaccins est la seringue préremplie. En mai 2020, le DoD américain a attribué un contrat à ApiJect Systems America pour développer une installation de production de 100 millions de seringues préremplies à distribuer d'ici la fin de l'année 2020. 89La même société construit maintenant une deuxième installation de seringues préremplies plus grande à Research Triangle Park, en Caroline du Nord, et l'appelle «ApiJect Gigafactory». 90

Point d'utilisation
Une station dans une clinique de vaccination pour les agents de santé de première ligne du comté de Baltimore le mercredi 23 décembre 2020. Cette clinique a utilisé le vaccin Moderna. Source / attribution: Gouvernement du comté de Baltimore, https://www.flickr.com/photos/baltimorecounty/50753216127/

Une station de vaccination au CHU de Strasbourg le 8 janvier 2021. Le vaccin présenté est Pfizer / BioNTech's Comirnaty. Le plateau semble contenir quatre seringues préparées restantes et le flacon vide dans lequel elles ont été prélevées. Source / attribution: © Claude Truong-Ngoc / Wikimedia Commons (CC-BY-SA-4.0)

Selon le moment et l'endroit où vous recevez votre vaccin, le «point d'utilisation» peut être un cabinet médical, un centre de vaccination, une pharmacie, etc. Plusieurs ressources sont nécessaires pour chaque injection de l'un ou l'autre vaccin:
  • 1 seringue et aiguille adaptées à l'injection dans le bras du patient
  • 1 lingette / tampon antiseptique pour nettoyer le site d'injection sur le bras du patient
  • 1 gant d'examen médical
Pour l'élimination, un conteneur pour objets tranchants doit être présent. Sur la photo de Baltimore ci-dessus, une boîte de tupperware se remplit en tant que conteneur pour objets tranchants.

Du matériel supplémentaire est nécessaire pour le vaccin Pfizer-BioNTech. Chaque flacon doit être dilué avec 1,8 ml de 0,9 NaCl (chlorure de sodium) peu de temps avant utilisation. 91 Le transfert de chlorure de sodium dans le flacon de vaccin (et l'élimination du volume d'air correspondant) nécessite une seringue suffisamment grande (Pfizer recommande 3 ml ou 5 ml) et une aiguille correspondante par flacon . De plus, toute personne qui s'occupe du conteneur d'expédition de Pfizer a besoin d'un équipement de protection approprié et d'une formation en matière de sécurité avant de manipuler de la glace sèche.

Aux États-Unis, le gouvernement fournit ces fournitures dans le cadre de l'opération Warp Speed ​​(OWS). L'assemblage et la livraison de Moderna (et de tous les futurs kits des partenaires OWS) sont assurés par le partenaire de distribution OWS McKesson. 92 Dans ce système, les envois de vaccins Moderna sont accompagnés des fournitures nécessaires à leur administration. Comme d'habitude, Pfizer contourne la chaîne d'approvisionnement gérée par le gouvernement et expédie des «méga kits» de fournitures contenant suffisamment de matériel pour administrer 1 000 doses ainsi qu'un ensemble de gants pour manipuler la neige carbonique. Les «méga kits» arrivent au point d'utilisation séparément du vaccin.

Le type exact et le fournisseur de seringues dans les kits varient, probablement en raison de contraintes d'approvisionnement. Une différence clé entre les types de seringues est la quantité de «volume mort» qui reste dans la seringue après avoir poussé le piston à fond. Chaque seringue à usage unique a un volume mort, simplement parce que le piston ne peut pas atteindre l'aiguille de la seringue. Certaines seringues sont spécifiquement annoncées comme des «seringues à faible volume mort» et ont des dizaines de microlitres de volume mort inférieur à celles qui ne sont pas annoncées comme telles. Multipliez cela par cinq doses par flacon pour Pfizer-BioNTech ou 10 doses par flacon pour Moderna, et vous obtenez un nombre du même ordre de grandeur qu'une dose de vaccination. Cela explique pourquoi certains sites de vaccination rapportent avoir trouvé des doses supplémentaires dans de nombreux flacons: Ils travaillent avec des kits d'approvisionnement contenant des seringues à faible volume mort.93

L'une des pénuries les plus surprenantes au cours de la pandémie de COVID-19 a été celle des gants en caoutchouc ( nitrile ) . Les deux tiers de l'approvisionnement mondial en caoutchouc proviennent d'Asie du Sud-Est et de nombreux gants en caoutchouc y sont également produits. Une combinaison d'épidémies de COVID-19 affectant les producteurs de gants en Malaisie 94 , d'inondations et de conditions météorologiques en Thaïlande et au Vietnam, et une demande accrue due aux cas d'utilisation liés au COVID-19 sont parmi les raisons d'une pénurie qui a duré tout au long de 2020. 95 Aux États-Unis States, Showa à Fayette, Alabama, est le seul fabricant national (mais appartenant au Japon) de gants en nitrile et double actuellement sa capacité de production. 96

Ne figurant sur aucune nomenclature, mais très obligatoire: Un professionnel de la santé qualifié pour préparer et administrer chaque dose. La composante humaine des soins de santé a souvent été négligée au cours de cette pandémie alors que la conversation s'est concentrée sur le comptage des ventilateurs et des lits de soins intensifs. Les personnes qualifiées et autorisées à administrer les vaccins varient selon les pays. Mon expérience personnelle est qu'aux États-Unis, j'ai reçu des vaccins d'infirmières et de pharmaciens et en Allemagne uniquement de médecins.

Enfin, un receveur pour le vaccin est nécessaire. Bien que la demande existe sans aucun doute, le dernier défi logistique de la chaîne d'approvisionnement est de réunir au même endroit des doses de vaccin prêtes à administrer et le même nombre de vaccinés. La courte durée de conservation du vaccin Pfizer-BioNTech à température ambiante combinée à l'incapacité de recongeler les flacons signifie que le nombre de doses à préparer pour une séance doit être prévu plusieurs heures avant l'arrivée du premier vaccin.

Matériel d'information pour les patients et les prestataires
Chaque produit pharmaceutique est accompagné de quelques documents d'information. Des médicaments sur ordonnance et en vente libre, vous pouvez connaître le mode d'emploi imprimé et les autres notices d'emballage légalement requises . Les vaccins sont administrés par un professionnel de la santé et nécessitent des étapes de préparation spécifiques (voir ci-dessus) exigeant des supports d'information légèrement différents.

Pour les vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna, je suis tombé sur les matériaux suivants:
  • Fiches d'information patient avec des informations sur les principes actifs, les effets secondaires, etc.
  • FAQ pour les patients traitant des questions courantes dans le langage de tous les jours
  • Guides sur la manutention, le stockage et l'ouverture des envois pour les prestataires de soins de santé
  • Cartes de rappel ou imprimables similaires pour augmenter la probabilité que les patients reçoivent la deuxième dose, du tout et au bon moment
  • Instructions sur la façon de signaler les «événements indésirables» aux autorités locales compétentes ( par exemple la FDA ) et au fournisseur.
  • Tutoriels vidéo pour les prestataires de soins de santé
De plus, Pfizer-BioNTech a:
  • Informations de sécurité pour la manipulation de la neige carbonique
  • Instructions pour renvoyer les conteneurs d'expédition
La liste et les formats exacts des documents doivent correspondre aux besoins et aux réglementations de chaque juridiction. Par exemple, de nombreux pays exigent que les étiquettes et les documents imprimés soient inclus dans une langue locale. Le suivi de dizaines de versions localisées des emballages de vaccins depuis le remplissage final (lorsque l'étiquette du flacon est apposée) jusqu'au point d'utilisation multiplierait la complexité de la chaîne d'approvisionnement et ralentirait le processus. Cela a conduit à des aménagements inhabituels tels que la Commission européenne autorisant des documents en anglais uniquement pour tous les pays de l'UE, à condition qu'une version numérique des documents localisés soit disponible pour impression au point d'utilisation. 97

BioNTech profite vraiment de travailler avec Pfizer et a des kilomètres d'avance sur Moderna en termes de nombre de matériaux disponibles: au moment de la rédaction de cet article, Pfizer-BioNTech compte 44 sites Web localisés, chacun avec son propre nom de domaine local et ses propres adresses e-mail locales. bientôt. Certains des noms de fichiers PDF ressemblent à «Hqrdtemplateclean_de», ce qui suggère qu'ils suivent un playbook et ont des modèles prêts. La recherche de certains des 44 domaines suggère qu'ils utilisent Cloudflare en tant que registraire et fournisseur d'hébergement.

Au moment de la rédaction de cet article, Moderna a des sites Web locaux pour le Canada, Israël et les États-Unis, hébergés sur AWS.

Centre d'appels
Certaines situations et certaines personnes auront besoin de conseils supplémentaires, c'est pourquoi chaque vaccin (et la plupart des autres produits pharmaceutiques) dispose d'une ligne d'assistance téléphonique. Par exemple, les résidents du Canada et des États-Unis peuvent signaler les effets secondaires du vaccin Moderna en appelant le 1-866-MODERNA (après avoir d'abord avisé les autorités locales). Ce numéro est actuellement enregistré auprès de la société Five 9 , qui gère et gère probablement également le centre d'appels étant donné que les centres d'appels de soins de santé font partie de leurs offres. L'externalisation de votre centre d'appels signifie que quelqu'un a dû développer les scripts et la base de connaissances référencés par les agents téléphoniques - probablement assez de travail pour un autre membre du personnel à plein temps.

Pfizer-BioNTech utilise à nouveau les avantages de l'infrastructure existante de Pfizer et répertorie les numéros locaux de nombreux pays, dont 28 différents pour les pays européens dans leur seule brochure d'information destinée aux patients en Allemagne

Suivi des envois
La criminalité pharmaceutique est une grosse affaire et les vaccins COVID-19 sont probablement une cible particulièrement attrayante compte tenu de l'ampleur de l'écart entre l'offre et la demande. Les premiers rapports sur la réorientation de doses de vaccin réelles hors de la distribution régulière à des fins lucratives apparaissent dans les médias, par exemple en Floride . L'introduction de vaccins illicites, qui peuvent être entièrement faux ou dilués ou autrement falsifiés, est également un risque, mais au moment de la rédaction de cet article, je n'ai trouvé aucun rapport crédible à ce sujet.

De nombreux pays ont des réglementations qui visent à prévenir les délits pharmaceutiques grâce au suivi et au traçage de chaque lot de chaque unité. Celles-ci sont généralement axées sur la distribution du produit fini car c'est là que la plus grande surface d'attaque existe dans la chaîne d'approvisionnement. Aux États-Unis, le Drug Supply Chain and Security Act (DSCSA) exige que la plus petite unité vendable du produit contienne un code de matrice de données 2D (similaire au code QR). Ce code doit encoder un identifiant de produit, un numéro de série, un numéro de lot et les données d'expiration. La vérification du numéro de série est prescrite pour certaines transactions telles que les retours. Des entreprises comme Tracelink fournissent le respect de ces réglementations en tant que service. Note latérale: le prédécesseur du DSCSAa fait l'objet d'une obstruction au Sénat américain .

La plus petite unité vendable pour les vaccins couverts dans cet article sont les flacons multidoses. Malgré mes meilleurs efforts de recherche, je n'ai pas été en mesure de trouver une photo des flacons de vaccin Pfizer-BioNTech ou Moderna qui montre un code de matrice de données complet. En fait, la plupart des photos de stock montrent des flacons de maquette qui n'ont pas entièrement les identifiants requis. Le site Web de Moderna montre un schéma de l'étiquette du flacon sur leur outil de recherche des dates d'expiration .

En plus des codes sur chaque flacon, il y a des codes supplémentaires sur le matériel d'information. Ceux-ci ne sont pas sérialisés et leur but est de faciliter la saisie des données dans les systèmes de dossiers médicaux électroniques, par exemple lorsqu'une infirmière enregistre une administration de vaccin dans le dossier d'un patient. Aux États-Unis, le CDC attribue des identifiants de produit qui doivent être imprimés sous forme de codes 1D ou 2D sur la déclaration d'information sur les vaccins (VIS). Les identifiants attribués aux vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna sont publiés ici . Évidemment, cela signifie que le VIS ne peut être imprimé qu'une fois que le CDC a effectué la mission.

Malheureusement, aucune quantité de traçage n'empêche le sabotage tel que la destruction intentionnelle de vaccins (pour laquelle il n'y a pas non plus d'incitation claire).

Conclusion
En haut de cet article, j'ai demandé rhétoriquement si les vaccins à ARNm pour COVID-19 pourraient être la prochaine «révolution de fabrication distribuée» avec les imprimantes à ARN produisant des vaccins dans les garages du monde entier. Il y a un peu de punchline à cette idée: techniquement, la dernière étape de la chaîne d'approvisionnement de ces vaccins à ARNm COVID-19 est la production de la protéine de pointe. C'est ce qui se passe dans les cellules de votre corps après avoir reçu le vaccin. Vous êtes la révolution mondiale de la fabrication de vaccins.

Cette enquête sur la chaîne d'approvisionnement des vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna COVID-19 se termine ici. Bien sûr, il y a beaucoup plus de détails et de tangentes à explorer, le discours TED sur la fabrication d'un grille-pain à partir de zéro pourrait vraiment utiliser une suite. Veuillez m'envoyer un e - mail si vous avez des suggestions sur ce qu'il faut ajouter ou des corrections pour ce qui existe déjà.

Des sections de ce billet ont été co-rédigées par Cornelia Scheitz. Noah Leidinger a créé une traduction en allemand . Dernière mise à jour le 7 février 2021.





 
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