Depuis le début de l’épidémie due au SARS-Cov2, le monde scientifique se penche sur l’origine du virus pendant que se diffuse dans l’opinion la possibilité que le virus résulte d’une intervention humaine, délibérée ou accidentelle.

Cette pandémie toujours évolutive non (encore) contrôlée plus d’un an après son apparition oblige la plupart des gouvernements à imposer des mesures sociales afin de réduire la circulation virale. Port de masque en public, distanciation physique, couvre-feux et confinements, en l’absence de traitements efficaces quel que soit le stade de la maladie et d’une couverture vaccinale protectrice, permettent de ralentir la progression du virus, d’étaler dans le temps les contaminations et ainsi d’éviter une surcharge des structures sanitaires, fort anémiées par les purges astringentes des austérités budgétaires. Ce dispositif non médical contraignant, tout à fait inhabituel, a des conséquences à la fois économiques et socio-psychologiques importantes. Une récession de près de 10% affecte les PIB de la plupart des pays. Les règles qui entravent les déplacements et les réunions instituent des changements de mode de vie pénibles. Elles majorent la suspicion à l’égard des gouvernements qui multiplient depuis plus d’une décennie des lois liberticides dans un contexte de marasme économique mondial bien antérieur à l’actuelle crise sanitaire et que l’on peut faire remonter à l’effondrement boursier de 2008. Cette atmosphère est propice à l’émergence de théories qui attribuent au génie de l’homme la création de ce virus et de sa propagation. Les réfuter peut s’avérer difficile d’autant que les scientifiques se sont discrédités par une pratique de fraudes assez répandue dans leurs publications connue du public et qu‘à l’ère du post-modernisme, on n’attend plus de la science qu’elle délivre de vérités ultimes quand toutes les opinions sont réputées s’équivaloir. De plus, le recul du financement public dans la recherche oblige les équipes à trouver des ressources auprès de firmes privées qui peuvent orienter les résultats mais aussi la nature des travaux selon leurs intérêts. 

Le 22 décembre 2020, le quotidien de révérence, l’im-Monde en lettres gothiques offrait à ses abonnés un article d’ « enquête » sur le SARS-CoV-2 avec trois assertions dans le titre : Le silence de la Chine, un virus repéré dès 2013 et la fausse piste du pangolin. Rien que ça ! 

Nous allons essayer de démontrer combien ces affirmations sont partiales et orientées vers un besoin pentagonesque de ferrailler avec une puissance économique rivale des Usa. 

Il n’est pas le seul orphelin de la grande famille. 
Il est vrai que le Sars-Cov2 est encore orphelin. 
Il ne lui pas encore été trouvé un ancêtre direct. 

Les phylogénéticiens sont pourtant à pied d’œuvre dès janvier 2020 depuis que le génome de la souche Wuhan a été séquencé. Il appartient à la famille des Coronavirus, du genre Béta et au sous-groupe des Sarbecovirus ou lignée B. 

Des travaux de 2018 portant sur l’évolution et les origines des principaux coronavirus humains établissaient leurs origines certaines ou probables. 

Parmi les coronavirus endémiques responsables d’infections respiratoires des voies aériennes supérieures et inférieures parfois associées à une gastro-entérite, le plus souvent bénignes, pour deux d’entre eux connus et identifiés depuis plus de cinquante, on ignore encore quel est l’hôte intermédiaire. 

Le HCoV-229E décrit en 1965 a été récemment retrouvé parmi des chauves-souris africaines, l’hôte intermédiaire en serait les camélidés. 
Le HCoV-0C43 décrit lui aussi au milieu des années soixante est passé des rongeurs aux bovins avant d’atteindre l’homme. Il est doué d’un certain tropisme pour le tissu neurologique. 
Le HCoV-NL63 a été décrit en 2004 aux Pays-Bas, il a comme réservoir la chauve-souris, on n’en connait pas l’hôte intermédiaire. 
Enfin, le HCoV-HKU1 Béta 2A découvert en 2005 à Hong-Kong. Il est passé des rongeurs à un hôte intermédiaire domestique encore inconnu avant de s’être adapté à l’homme. 

Pour le SARS-CoV de 2002-2003, la forme virale à laquelle fut attribuée le saut d’espèce avait été identifiée chez la civette palmiste avec une homologie de séquence de 99,52%. C’est à l’occasion de cette épidémie partie du Sud de la Chine et étendue sur une trentaine de pays que fut décrit le syndrome de détresse respiratoire aigu qui a donné son acronyme au nom du virus. 8000 personnes furent atteintes et près de 770 en sont décédées. Des mesures sociales (mise en quarantaine des malades et des sujets contacts) drastiques ont pu mettre fin à l’épidémie. 

Le MERS-Cov a donné lieu à une épidémie en 2012 au Moyen Orient dont l’épicentre fut l’Arabie Saoudite. Le taux de mortalité y était encore plus important que pour le SARS-CoV, 30% à 40% versus 10% environ. Il s’agit également d’un Béta Coronavirus situé sur l’embranchement 2 C. Il pénètre les cellules par un récepteur le DPP4 ou CD26, la dipeptidyl-peptidase 4 présent dans les voies respiratoires avec un gradient de faible à fort depuis les fosses nasales jusqu’aux alvéoles pulmonaires. Trois souches de MERS-Cov circulent entre l’homme et le dromadaire. La transmission interhumaine est faible, il faut un contact étroit et prolongé, ce qui a limité la portée de cette maladie grave parvenue tout de même jusqu’en Corée du Sud en 2015. 

Sars-CoV et Sars-Cov2 appartiennent tous deux à l’embranchement 2 B, ils se fixent au récepteur ACE2 très ubiquitaire dans l’organisme des mammifères. 

Ce préambule permet d’aborder la question du Sars Cov 2 dont on ignore encore à la fois l’hôte intermédiaire et le précurseur immédiat. En effet, on peut encore ignorer l’hôte intermédiaire comme pour le virus HCoV-HKU1 connu depuis plus de cinquante ou le HCoV-NL63 découvert il y a seize ans sans qu’il soit nécessaire de combler ces trous dans la connaissance par des suppositions malveillantes ou paranoïaques. 

Les cousins lointains, de plus en plus proches
Précocement dans l’épidémie, il a été mis en évidence deux lignées chez les chauves-souris qui présentent des analogies de structure avec le SARS-CoV2 mais de manière insatisfaisante. 

L’un des génomes les plus proches appartient à la souche RaTG13* , l’identité entre les deux virus est très imparfaite, de l’ordre de 96%. Cette distance importante de 4% fait dire aux phylogénéticiens qu’il a fallu cinquante ans d’évolution pour aboutir à Sars-CoV2. 

Le génome complet d’une autre souche, le RmYN02**, a été collecté entre mai et octobre 2019 dans des grottes du Yunnan à partir d’échantillons provenant de 227 chauves-souris. Il montre des séquences identiques à 93,3% au Sars-CoV2. Cette similitude atteint 97,2% dans les deux premiers tiers du génome mais il existe une divergence sur le tiers restant, en particulier sur la zone correspondant à la protéine spiculaire. 

L’analyse de l’origine repose sur des décennies de connaissance théoriques sur les processus évolutifs moléculaires. Elle montre que le YmYN02 a une structure génomique composée à la fois de segments de type Sars-CoV2 et de virus de chauves-souris. On y observe des signatures d’origine distincte attribuées à la pression de l’immunité de l’hôte. 

Des scientifiques japonais ont identifié un nouveau coronavirus de chauves-souris baptisé Rco-319. Il appartient au même clade que RaTG13 et Sars-CoV2 tout en ne partageant que 87% d’identité avec le responsable de l’épidémie actuelle. Les auteurs insistent sur le fait que les recherches d’ancêtres pour Sars-CoV-2 peuvent se trouver ailleurs qu’en Chine. Les chiroptères migrent par larges colonies dans tout l’espace asiatique et au-delà. Le séquençage du matériel recueilli en 2013 n’a été effectué qu’en 2020 exactement comme ce fut le cas pour RaTG13 en Chine. Ce délai, banal pour les Japonais, a été interprété par certains chercheurs occidentaux et des journalistes transformés en enquêteurs comme une dissimulation mal intentionnée de la part des virologistes de Wuhan ! 

De la même façon, des chercheurs à l’Institut Pasteur du Cambodge ont séquencé des échantillons viraux de chauve-souris congelés depuis dix ans. Ils ont trouvé deux variants d’un virus proche du Sars-Cov2, nommés RshSTT182 et RshSTT200 qui présentent une similitude de près de 93%. 

Un travail en pré-publication, datée du 8 mars 2021, expose le résultat de la collecte sur 342 chauves-souris vivantes et de séquençage des prélèvements buccaux et des matières fécales et d’urine. Sur 24 génomes de coronavirus, 4 étaient nouveaux. L’un d’eux extrait depuis une chauve-souris Rhinolophus pusillus partage 94,5% de son génome avec le virus pandémique, donc bien plus que le RaTG13. 

Des auteurs tendent à attribuer la faible incidence de la pandémie dans les pays d’Asie à une sorte d’immunité croisée acquise vis-à-vis des sarbecovirus qui circulent à bas bruit depuis longtemps dans cette aire géographique. . 

Cependant, les approches qui tentent de situer le SARS Cov-2 dans l’arborescence phylogénétique donnent des résultats contradictoires selon les méthodes bio-statistiques utilisées, horloge moléculaire ou bien le classement hors groupe. Ainsi les preuves appuyées uniquement sur la phylogénétique risquent de ne pas être suffisantes pour identifier l’origine du virus. 

L’insinuation perfide de l’im-Monde qui a consisté à présenter le non séquençage immédiat du RaTN13 comme une manœuvre de dissimulation délibérée est tout droit sortie d’un esprit pervers ou ignorant les pratiques des laboratoires chargés d’établir des bibliothèques de souches virales. Japonais et Cambodgiens ont bien remis à plus tard le séquençage de leurs collections congelées. Ce travail vraiment fastidieux ne s’accomplit que lorsque un intérêt épidémiologique se présente. 

L’hybridation, sorte de reproduction sexuée ? 
L’une des difficultés à construire la généalogie des coronavirus tient à leur possibilité à évoluer par hybridation, ce qui impose de ne pas se contenter seulement les tracer en suivant les mutations. 

Les coronavirus mutent certes naturellement en raison des erreurs de copie qu’effectue leur ARN polymérase Arn dépendante (RdRp). Ils disposent dans leur abondant matériel génétique, ils sont deux à trois fois plus gros que les autres virus à ARN simple brin, du codage pour une exonucléase qui limite les taux d’erreur au moment de la réplication. 

Par mutation, il faut entendre délétion, addition ou changement dans l’unité de base du génome, le ribonucléotide. La RdRp des Coronavirus est dix fois plus rapide que ses analogues dans les autres virus, on suppose que c’est une adaptation au long travail de recopiage des 30 000 bases qui les composent. 

Elle a aussi une autre particularité. Elle est capable de faire des ‘sauts’ d’un complexe de copie (ribosome et brin matrice à recopier) à un autre dans la cellule infectée. Son mode d’action est discontinu, elle peut changer de matrice en cours de route. Cette capacité semble nécessaire pour de très longs génomes, elle conduit à la production de morceaux de l’ARN génomique par un mécanisme de choix de copie. Ces morceaux sont ensuite utilisés comme modèles pour être les précurseurs de ce qui sera traduit en protéines virales par la cellule infectée. 

La RdRp va entamer la réplication d’un morceau d’Arn génomique, elle interrompt son travail et peut reprendre la réplication sur une autre matrice où lui est présenté de copie le génome d’un virus variant différent de celui de la première matrice. Au final, elle aura assuré la production d’un génome fait de l’assemblage de deux virus plus ou moins différents. 

Ces sauts qui servent à contrôler l’expression génique sont à l’origine des taux de recombinaisons très élevés des coronavirus. 

Pour le coronavirus de l’hépatite murine, on a pu observer jusqu’à un taux de 25% de virus recombinants dans la progéniture des cellules co-infectées. Certains biologistes ont été jusqu’à postuler que la recombinaison ou l’hybridation pouvait être une forme de reproduction sexuée des virus. 

L’article de l’im-Monde a été prompt à relater des suppositions sur le décès de trois mineurs sur six admis en 2012 à l’hôpital de Kunming dans le Yunnan pour une pneumopathie atypique. Ces travailleurs étaient employés à curer une ancienne mine de cuivre habitée de chauves souris rhinolophes. La pneumopathie avait été attribuée à une greffe fungique par les médecins de cet hôpital. La découverte d’un paramyxovirus à haute capacité pathogène chez des rongeurs dans cette grotte en 2014 pourrait faire rectifier le diagnostic initial. L’im-Monde rapporte l’opinion de chercheurs indiens qui pensent trouver dans la description clinique de ces patients une évocation de la Covid-19. Une détresse respiratoire subaigüe ressemble à n’importe quelle autre, indépendamment de son étiologie microbienne ou fungique. On peut supposer par ailleurs que des mineurs (puisque les suppositions semblent licites) soient atteints d’un certain degré de pneumoconiose, ce qui fait d’eux un terrain fragile. 

En quatorze pages serrées d’un roman de gare, lardées de suppositions non étayées mais propres à susciter une grande défiance vis-à-vis de la Chine et de ses chercheurs, l’auteur ne trouve opportun de développer cet aspect si particulier de la recombinaison génétique. Pourtant tous les virologues connaissent cette caractéristique des coronavirus qui rend ardu leur suivi sur les embranchements et les lignées. 

Recombinaison saisie dans le vif
La communauté des virologues a émis l’hypothèse assez forte que la Sars-CoV2 devait résulter d’une hybridation (ou recombinaison) entre un descendant direct ou indirect du RaTG13 et d’une souche adaptée au pangolin auquel il aurait emprunté son dernier tiers, la parie codant pour la protéine S et d’autres protéines non structurelles. Des travaux ultérieurs ont montré que le domaine de la protéine spiculaire qui se lie au récepteur ACE2 est le siège de phénomènes de recombinaison fréquents dans des isolats prélevés chez l’homme, le pangolin et la chauve-souris. L’évolutivité de cette région RBD doit correspondre à un phénomène d’adaptation à l’hôte. 

Le 2 février 2021, Bette Korber, biostatisticienne qui a beaucoup travaillé sur les variants de l’HIV à l’université de Los Alamos au Nouveau Mexique a fait une communication sur un recombinant de Sars-Cov2 trouvé dans sa base de données chez un patient en Californie. Il s’agissait clairement d’une hybridation entre le B.1.1.1, le variant britannique et le B.1.429 connu comme le variant californien. Le britannique avec sa délétion ∂69/70, couplé au californien avec sa mutation L425R, est plus transmissible. Il acquiert de plus une résistance aux anticorps de l’immunité naturelle ou acquise par les vaccins. Il n’est pas certain que ce virus soit à l’origine d’un nouveau variant et qu’il ne s’agisse que d’un hybride ponctuel. 

Néanmoins, ce genre de situation peut se répéter en raison de la circulation importante et simultanée de plusieurs variants si bien qu’une personne peut se trouver infectée par deux virus différents. 

Korber n’a jusque là mis en évidence qu’un seul hybride parmi les centaines de milliers d’échantillons dans sa base. 

La curieuse insertion du site pour la furine
Le Sars-CoV2 est le seul Sarbecovirus à présenter une insertion de nucléotides codant pour quatre acides aminés qui donnent lieu à un micro-environnement de pH alcalin dans la région à la jonction des deux sous-unités S1 et S2 de la protéine spiculaire S. Cette addition est le site d’intervention d’une enzyme, la furine qui va scinder la protéine spiculaire à ce niveau et mieux exposer la région de S2. Cette conformation pourrait optimiser la fusion des membranes virale et cellulaire et la pénétration du virus dans la cellule. 

Il est même possible que ce soit l’acquisition de cette addition qui ait favorisé le saut dans l’espèce humaine. 

Néanmoins, le site de clivage de la furine (noté PRRA) *** s’il n’est pas présent dans les autres Sarbecovirus existe dans le MERS-CoV (lignée C). Il est également retrouvé dans d’autres Sars-CoV humains plus divergents comme le HKU1 (lignée A), virus endémique du rhume saisonnier. Il est probable que d’autres coronavirus avec ce type de sites de clivage polybasiques soient découverts à l’avenir car la protéine en forme de spicule est fortement soumise à des mutations, comme si elle était peu protégée par l’exonucléase, ce qui l’autorise à acquérir des performances accrues en infectiosité. 

Les conséquences fonctionnelles de cette acquisition sont encore inconnues. 

Dans le virus de la grippe aviaire, l’acquisition d’un tel site de clivage polybasique convertit les virus à faible pouvoir pathogène en formes très pathogènes. 

Des expériences sur le Sars-Cov ont montré que l’insertion d’un site de clivage améliore la fusion cellule-virus sans pour autant affecter l’entrée du virus. Ceci est à rapprocher de certaines mutations dans la région de la spicule qui se lie à ACE2. En théorie, elles accroissent l’affinité d’un facteur 10 alors que dans la réalité elles ne la modifient pas en raison d’encombrement stérique qui l’empêchent. 

Certaines équipes suspectent cette séquence d’être responsable de la fusion des membranes des cellules alvéolaires entre elles, formant des synticium incompétents aux échanges gazeux, ce qui aggraverait son pouvoir pathogène. 

L’expérimentation d’un mutant SARS-CoV2 créé avec une délétion des acides aminés PRRA sur des lignées cellulaires a permis de monter qu’il se répliquait plus vite que le virus d’origine. Mais appliqué sur des souris transgéniques avec un récepteur ACE2 humain, il confère une maladie plus modérée. Dans ce modèle animal, les souris ayant été exposées au mutant sont protégées vis-à-vis d’une infection ultérieure par le virus d’origine. 

Quelques auteurs se sont saisis de cette occurrence unique du site furine dans le SARS-CoV-2 pour ont enfourcher la théorie d’une manipulation génétique humaine, soit par l’introduction délibérée d’une telle séquence, les instruments d’insertion et d’excision en biologie moléculaires deviennent en effet de plus en plus précis, soit par l’acquisition d’un gain de fonction par passages répétés des virus sur des cultures cellulaires. 

Les biologistes savent reconnaître les points où des additions se font artificiellement, il n’en a pas été trouvé sur le SARS-CoV-2 de Yuhan. 

Quant à la dérive par cultures extensives et répétées sur cultures cellulaires, il faudrait pouvoir disposer d’un squelette initial très proche du responsable de la pandémie pour l’effectuer. Or, justement, de cet ancêtre-là, le virus est orphelin et la communauté des scientifiques aussi. 

En conclusion (provisoire), il serait judicieux de rappeler que l’on ne sait toujours pas comment s’est effectué le passage du singe à l’homme du virus HIV. L’hypothèse la plus probable consiste à considérer qu’un passage à bas bruit s’était effectué lors de la construction de la ligne de chemin de fer au Congo depuis le Cameroun. Les travaux d’infrastructure et les déplacements humains auxquels ont donné lieu la voie ferrée ont certainement dérangé l’écosystème d’un virus cantonné à l’espèce simiesque avec quelques passages fortuits et ponctuels à l’homme. L’exode vers les villes, la pauvreté, la promiscuité et le célibat des migrants ont fait le reste. Il a fallu cependant attendre plus de trente ans, entre les années cinquante et quatre-vingt pour qu’explose la pandémie. Elle aurait résulté d’une lente transformation du virus chez l’homme et de la conjonction de l’évolution des mœurs sexuelles et de consommation de drogues par voie intraveineuse. 

Les chauves-souris qui sont le deuxième ordre le plus abondant des mammifères après les rongeurs sont le réservoir d’un grand nombre d’espèces virales. Elles peuvent parcourir de très grandes distances pour trouver un nouvel hébergement. Elles le feront d’autant plus volontiers si elles sont dérangées dans leur lieu de résidence habituel. Elles rencontreront des animaux domestiqués ou non qui pourront contaminer l’homme. 

La Chine procède à la fermeture de fermes qui élevaient des animaux réputés sauvages que les Chinois aiment consommer. Elle subventionne les éleveurs pour les aider à se reconvertir. Les autorités avaient encouragé les paysans à pratiquer ce type d’élevage assez lucratif en particulier dans les provinces du Sud pour les sortir de la pauvreté. Aujourd’hui, le pari de faire disparaître la grande pauvreté est gagné. Mais il est probable que ces animaux faisaient office de réservoirs intermédiaires pour un grand nombre d’espèces virales prêtes à faire le saut d’espèce chez l’homme. 

Dr Badia Benjelloun

· Ra pour l’espèce de chauve-souris qu’elle colonise, Rhinolophus affinis, TG pour Tongguan, la ville de la province du Yunnan la plus proche de la grotte minière où les échantillons furent prélevés et 13 pour l’année de prélèvement. La séquence complète n’a été publiée qu’en mars 2020. 

Cette souche est parfois notée BatCov RaTG13, ou BtRaTG13, Bt pour Bat, chauve-souris. 

** RmYN02 : Rhinolophus malayanus 02 car un autre génome complet appelé RmYN01 a pu être séquence à partir des échantillons de cette grotte. 

*** PRRA pour la succession des acides aminés : proline, arginine, arginine et alanine. L’arginine est un acide aminé très basique. 

https://www.nature.com/articles/s41564-020-0771-4 
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.03.08.434390v1 
https://www.lefigaro.fr/flash-eco/animaux-sauvages-la-chine-subventionne-la-reconversion-des-eleveurs-20200519 




 
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